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十年磨一劍，2013年6月立項研發(fā)，2023年6月終于迎來收獲期。6月28日，齊魯制藥小分子化學1類創(chuàng)新藥伊魯阿克片獲得國家藥品監(jiān)督管理局上市批準，這也是濟南市首個獲批上市的1類創(chuàng)新藥。具有完全自主知識產權的肺癌新藥下月將投產上市，進入臨床使用，惠及眾多患者。
選題堅持長期主義：滿足臨床無藥可用的需求
6月29日下午，新黃河記者來到齊魯制藥集團總部，一樓大廳正在籌備晚上的員工慶祝大會。
首個1類創(chuàng)新藥伊魯阿克片獲批上市，齊魯制藥集團副總裁、藥物研究院院長張明會非常高興：“壓在心里的一塊石頭，終于搬走了?！?/p>
十年研發(fā)，有太多的不容易，首先是選題不容易。研發(fā)周期長，費用大，新藥研發(fā)成功上市后，是否在未來多年之后仍然能滿足臨床未被滿足的需求，這是需要張明會和他的團隊反復考量的。
非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見的病理組織學類型，約占肺癌的85％，其早期診斷難，患者預后差，往往一經確診就已經處于晚期，是肺癌患者致死率高的主要原因。間變性淋巴瘤激酶（ALK）作為晚期NSCLC的重要治療靶點之一，其靶向藥物有良好的治療效果，但第一代、第二代ALK-TKI均存在治療后耐藥、不良反應發(fā)生率高等缺點，因此ALK陽性NSCLC患者的治療仍然存在較大的未被滿足的臨床需求，如何優(yōu)化治療策略成為臨床熱點問題。
在這一背景下，齊魯制藥積極布局，于2013年6月立項開展創(chuàng)新研究，期望研制出更加優(yōu)秀的ALK-TKI，滿足重大疾病的治療需求。
“以新藥上市為目標，必須堅持長期主義，才能實現未來可期。”張明會說，首個1類創(chuàng)新藥物的成功，給齊魯制藥數千人的研發(fā)團隊極大的鼓舞。
十年打磨幾多艱辛：Ⅱ期臨床壓力最大最煎熬
2013年6月起，齊魯制藥開展創(chuàng)新化合物的設計合成與篩選評價，僅用不到一年時間就確定了候選化合物，相繼開展工藝開發(fā)及早期藥學研究、臨床前藥理毒理評價、樣品穩(wěn)定性研究，并于2016年4月申報臨床，同年12月獲批臨床。
2017年初，齊魯制藥啟動伊魯阿克的Ⅰ期臨床研究。2019年第二季度根據研究結果快速制訂科學合理的臨床研究策略，同步開展Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究。2021年7月以Ⅱ期臨床研究結果向國家藥品監(jiān)督管理局遞交新藥上市申請，2023年4月完成Ⅲ期臨床申報生產并受理，最終于2023年6月獲得該藥首個適應癥的上市批準。
“在Ⅱ期臨床研究階段，我們遇到了最大的坎，差點以為邁不過去。我們認真分析每一個數據，以謹小慎微的態(tài)度重新審視每一個節(jié)點，我們堅信藥物本身沒有問題，對于腫瘤治療的效果非常明顯，但是藥物的使用相當復雜，用法用量是否需要調整？在和臨床醫(yī)生充分論證后，終于發(fā)現問題所在，在用藥初期減少劑量，防止快速消融的腫瘤碎片進入血液和其他器官?！被仡?019年的這段經歷，張明會說，大約兩周的時間，20多人的核心研發(fā)團隊面臨巨大壓力，備感煎熬。
十年研發(fā)，就是不斷發(fā)現問題解決問題的過程，遍嘗酸甜苦辣。每一個節(jié)點的成功，都讓研發(fā)人員感到進步的快樂，他們始終抱著一個信念，多付出一點努力，藥品就可以早一天上市，解除患者的痛苦。
真的是越努力越幸運。2023年2月24日，伊魯阿克治療克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究——INTELLECT研究，全文發(fā)表在BMC Medicine雜志上?；讵毩⒃u審委員會（IRC）的評估：伊魯阿克客觀緩解率（ORR）為69.9%，疾病控制率為96.6%，中位無進展生存期（mPFS）為19.8個月。
科技創(chuàng)新背后風險：投資數億元300多人全力以赴
其實，10年前這個創(chuàng)新藥立項時，不僅張明會和他的團隊，齊魯制藥決策層心里也沒有底：能否成功？多久可以成功?唯一確定的是，要投入大量的資金、人力、物力。
伊魯阿克的研發(fā)，投資數億元，從化合物的選擇到臨床試驗、資料申報，僅齊魯制藥有300多人投入其中，在自己負責的領域全力以赴。新藥申報有很多環(huán)節(jié)，僅2021年的一次申報資料就達到800公斤，裝了390多個袋子，滿滿的一輛中巴車。
科技創(chuàng)新尤其是新藥研發(fā)背后的風險不言而喻。投資上億元、耗費若干年，種種原因放棄繼續(xù)研發(fā)的情況比比皆是。張明會笑談：“我們算成功率高的，包括伊魯阿克，2013年我們立項研發(fā)的有5個創(chuàng)新藥，這是第一個已經獲批上市的，還有一個處于Ⅱ期臨床研究階段，另外三個早已停止研發(fā)?！?/p>
齊魯制藥集團總裁李燕表示，雖然市場千變萬化，高投入、長周期的新藥研發(fā)充滿風險和挑戰(zhàn)，但民族藥企要在強手如林的國際醫(yī)藥市場立足，必須走自主創(chuàng)新路。
目前，伊魯阿克在國內外申請發(fā)明專利15項（已獲授權7項），在全球構建了知識產權保護網絡。伊魯阿克的創(chuàng)新研發(fā)還成功列入“十三五”重大新藥創(chuàng)制國家科技重大專項、山東省重大科技創(chuàng)新工程。
創(chuàng)新藥進入收獲期：80個產品在不同研發(fā)階段
抗腫瘤藥物一直是齊魯制藥研發(fā)的重點，針對多項在研或上市同類藥物存在的問題，制定了全面超越的高標準：候選化合物既要對ALK野生型有高活性，也要對各種母核的其他同靶點藥物耐藥突變有高活性；既要能高效率控制腦轉移，也要能高效率控制非突變型旁路耐藥；既要避免同靶點藥物高發(fā)嚴重心臟肝臟毒性、高發(fā)眼部和生殖系統(tǒng)毒性、嚴重影響患者生存質量的高血糖等安全性問題，也要保持高度的理化性質代謝成藥性標準。在工藝開發(fā)過程中，秉持“質量源于設計”的理念，建立適于產業(yè)化的工藝，確保生產出質量始終如一的產品。
據了解，經過十多年的布局，齊魯制藥在腫瘤、感染、肝病、自身免疫疾病、代謝疾病等重大疾病領域構建了完善的創(chuàng)新藥物管線，目前有80個產品處于不同研發(fā)階段。伊魯阿克的獲批上市，是齊魯制藥創(chuàng)新研發(fā)進入收獲期的開始，“十四五”期間，將陸續(xù)上市多個創(chuàng)新藥物，為重大疾病治療提供更多新的選擇。（濟南時報·新黃河客戶端記者王穎軍）
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